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大战绿妖之后，蜘蛛侠帕克（托比•马奎尔 Tobey Maguire 饰）忍痛拒绝了他唯一的挚爱玛丽（克尔斯滕•邓斯特 Kirsten Dunst 饰），因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。
帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。帕克对玛丽越来越难以自拔，但是作为蜘蛛侠又不能对玛丽展开心扉。
好友哈利因为误会蜘蛛侠而一直处处与其为作对；唯一的亲人婶婶也对蜘蛛侠的真实身份产生了怀疑。
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艾米（杰西卡·查斯坦饰）是一名富有同情心的护士和单亲母亲，她正与危及生命的心脏病作斗争，她在重症监护病房上夜班，工作繁重，要求很高，身体和情绪都已达到极限。但当查理（埃迪·雷德梅恩饰），一位体贴而富有同情心的新护士来到她的病房时，帮助到来了。在医院度过漫长的夜晚时，两人建立了牢固 而忠诚的友谊，多年来，艾米第一次对自己和女儿的未来充满信心。但是，在一系列神秘的病人死亡事件引发了一项调查，指出查理是主要嫌疑人之后，艾米被迫冒着生命危险和孩子的安全来揭露真相。
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山姆（托比•马奎尔 Tobey Maguire 饰）到监狱接刑满释放的弟弟汤米（杰克•吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）。回家后，母亲热烈欢迎，但父亲冷嘲热讽。山姆在美军海军陆战队服役，被派去阿富汗，因此这次聚会除了给汤米接风，也是在为山姆送行。父亲总拿完美的山姆跟差劲的汤米相比，令后者愤然离去。山姆依依不舍地跟爱妻格蕾丝（娜塔莉•波特曼 Natalie Portman 饰）和两个女儿告别，奔赴沙场。不幸的是，他所乘坐的黑鹰直升机被击落，他跟下属被俘。慑于阿富汗暴徒的淫威，山姆被迫就范，亲手杀
